Grandes surpresas no complexo processo de envelhecimento

 

Investigadores da Universidade de Osaka, no Japão, identificaram um traço comum nos supercentenários: um número anormalmente elevado de um tipo específico e raro de célula imunológica em quem vive além dos 100 anos, o que levanta hipóteses sobre a capacidade de adaptação do organismo em idades extremas, ou seja, oferece novas pistas sobre um envelhecimento saudável.

O envelhecimento não é, em si, uma doença, nem leva, necessariamente, à falência de sistemas fisiológicos essenciais, embora apresente, em geral, diminuição de reflexos e de outras capacidades pessoais, que dão azo ao isolamento e a certas formas de dependência. Com efeito, resulta da acumulação de danos moleculares e celulares, com o tempo, o que provoca gradual diminuição da capacidade física e mental e aumenta o risco de doença e de morte.

De facto, o inevitável processo biológico do envelhecimento, caraterizado por declínios graduais nas funções físicas e cognitivas, é impulsionado pelo acúmulo de alterações moleculares e celulares, incluindo mutações no ADN (ácido desoxirribonucleico), disfunção mitocondrial e senescência celular, com o envelhecimento do sistema imunológico a comprometer a capacidade de a pessoa se defender contra patógenos (microrganismos ou agentes infeciosos) externos e de eliminar células anormais internas, como células pré-cancerosas ou senescentes, aumentando o risco de várias doenças. Porém, supercentenários (pessoas que vivem até aos 110 anos ou mais) oferecem um modelo de envelhecimento saudável que alcança longevidade, evita ou retarda doenças associadas à idade, como distúrbios cardiovasculares e cancro.

Mantêm-se imunes, cardiovascular e epigenómicamente (em termos do conjunto total de marcas químicas) perfis que parecem mais jovens do que o esperado, para a sua idade cronológica. Assim, recente estudo genético sobre centenários japoneses, incluindo 173 supercentenários (com 110 anos ou mais), identificou componentes genéticos-chave conexos com longevidade e com a sua correlação com a redução dos riscos de múltiplas doenças associadas à idade, sugerindo potencial contribuição genética para a função imunológica sustentada na idade avançada.

No estudo, publicado na revista Cell Reports, os investigadores concluíram que estas células se expandem e se adaptam nesta população mais idosa.

As CD4 CTL, glóbulos brancos que integram a resposta imunitária do organismo, aumentam, à medida que as pessoas chegam aos 100 anos. Normalmente, representam menos de 5% das células T ou linfócitos (glóbulos brancos que agem como soldados de elite no sistema imunológico, para defenderem o corpo contra vírus, bactérias e tumores), em indivíduos mais jovens; e, nos supercentenários, com 110 anos ou mais, a percentagem mediana ronda os 17,6%.

Os investigadores analisaram amostras de sangue de 28 adultos, divididos em três grupos etários: 70–99, 100–109 e 110 ou mais, e verificaram que a proporção de CD4 CTL aumentava, com a idade, em percentagens medianas de 4%, 9,6% e 17,6%, respetivamente.

O estudo relatou que linfócitos T citotóxicos CD4 CTL se localizam perto de células tumorais positivas para MHC de classe II (complexo principal de histocompatibilidade: um grupo de genes que produz proteínas de superfície celular essenciais para o sistema imunitário reconhecer antígenos), em pacientes com NSCLC (cancro do pulmão de células não pequenas) e suprimem o crescimento tumoral em modelos de camundongos. Além disso, o estudo identificou o GPR56 (recetor de adesão acoplado à proteína G encontrado na membrana das células) como marcador-chave para CD4 CTL no cancro de pulmão, revelando que tais células aumentam a expressão de PD-1 (morte celular programada 1) e entram em estado de exaustão. Os CD4 CTL analisados também expressaram GPR56, mas permaneceram negativos para PD-1. Isso sugere que tais células evitam a exaustão e podem contribuir para a imunovigilância tumoral. Por fim, foi relatado que CD4 CTL têm por alvo outras fontes de antígenos persistentes, incluindo células senescentes e vírus latentes.

“As CD4 CTL são uma população de células T atípica e relativamente rara”, afirmou o primeiro autor, Kosuke Hashimoto, professor associado na Universidade de Osaka, vincando que o aumento significativo destas células nos supercentenários pode fornecer pistas importantes sobre a forma como o sistema imunitário se mantém em idades extremas, pois, de acordo com a investigação, “a expansão seletiva de determinadas células T sugere que, mesmo em idades muito avançadas, o sistema imunitário pode continuar a adaptar-se aos desafios associados ao envelhecimento.”

O estudo indica que estas células podem contribuir para um envelhecimento saudável e para a longevidade, ao atacarem células envelhecidas, que se acumulam no organismo, e ao garantirem vigilância imunitária contra tumores. Porém, os autores do estudo salientam que a investigação, centrada na presença de células T que circulam no sangue, não prova que ter abundância de CD4 CTL previna o cancro ou faça alguém viver mais tempo. E Hashimoto adiantou que o próximo passo da equipa é estudar como estas células se comportam nos tecidos humanos.

Efetivamente, os investigadores reconhecem os limites do estudo.

Uma limitação relevante é a ausência de validação funcional direta in vivo. A análise concentrou-se em células T circulantes, sem esclarecer as suas funções reais específicas de tecido, incluindo as células ou antígenos específicos que elas reconhecem e eliminam. Estudos futuros que incorporem células imunes residentes em tecidos serão essenciais para suprir essa lacuna. Depois, as correspondências no banco de dados de TCR – recetor de células T: molécula na superfície dos linfócitos T responsável por reconhecer antígenos (fragmentos de vírus, de bactérias ou células tumorais) apresentados por outras células – basearam-se, apenas, em sequências CDR3β (regiões hipervariáveis na cadeia beta do TCR), pelo que devem interpretar-se como evidências exploratórias de sobreposição com repertórios de TCR previamente relatados, não como prova de que esses TCR reconhecem o mesmo antígeno.

Devido aos desafios técnicos para isolar células primárias de supercentenários, as conclusões funcionais baseiam-se em experimentos de estimulação ex vivo. Assim, a maneira como essas células T citotóxicas CD4 CTL e seus perfis específicos de citocinas contribuem para o envelhecimento saudável requer maior elucidação experimental.

Por fim, a extrema raridade dos sujeitos resultou numa amostra de tamanho relativamente pequeno. E, embora se tenham observado tendências consistentes, variações individuais podiam influenciar os resultados, pelo que são necessárias amostras maiores em estudos futuros.

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Em contraponto, uma investigação, publicada na Neurology, revista médica da Academia Americana de Neurologia, concluiu que a perturbação dos ritmos circadianos está associada a maior probabilidade de demência – com o aumento de 45%, entre as pessoas cuja atividade diária atinge o seu pico mais tarde.

O ritmo circadiano é o relógio interno do corpo – orientado pelo cérebro e fortemente influenciado pela exposição à luz – que regula os ciclos de 24 horas de alterações físicas, mentais e comportamentais, como o ciclo sono-vigília, a libertação de hormonas, a digestão e a temperatura corporal.

Ora, se os ritmos circadianos são robustos, o relógio do corpo alinha-se bem com o dia de 24 horas e envia sinais claros para as principais funções do corpo. As pessoas com ritmos mais fortes tendem a manter horários regulares para o sono e a atividade diária, mesmo quando o seu horário ou as estações do ano mudam. Ao invés, se os ritmos são fracos, é mais provável que as mudanças de luz e de rotina desviem o relógio biológico do seu rumo. As pessoas com padrões menos estáveis são mais propensas a alterar os horários de sono e de atividade.

As alterações temporárias, como o jet lag (dessincronização circadiana ou síndrome da mudança de fuso horário) e o trabalho por turnos, podem afetar, negativamente, o sono, o humor e a saúde, quando repetidas ou prolongadas. E, com o envelhecimento, os ritmos circadianos tornam-se mais fracos e irregulares. As pessoas mais velhas tendem a deitar-se e a acordar mais cedo e a ter sono mais fragmentado. “As alterações dos ritmos circadianos ocorrem com o envelhecimento e as provas sugerem que as perturbações do ritmo circadiano podem ser um fator de risco para doenças neurodegenerativas como a demência”, afirmou a autora do estudo Wendy Wang, professora assistente de Epidemiologia e Medicina Interna na UT Southwestern.

O estudo mediu estes ritmos de repouso-atividade e descobriu que as pessoas com ritmos mais fracos e mais fragmentados, e as pessoas com níveis de atividade que atingiram o pico no final do dia, tinham risco elevado de demência.

A investigação analisou mais de dois mil participantes nos Estados Unidos da América (EUA), com idade média de 79 anos, nenhum dos quais sofria de demência, no início do estudo. Os participantes usaram pequenos monitores cardíacos, durante cerca de duas semanas, permitindo aos cientistas seguirem os padrões de repouso e de atividade e avaliar a força do ritmo circadiano de cada pessoa. Os investigadores seguiram, depois, os participantes, durante três anos, em que 176 pessoas desenvolveram demência. Dividiram a amostra em três grupos, com base na força do ritmo, medida pelas diferenças entre os períodos mais e menos ativos de uma pessoa, num dia. Os resultados mostraram que as pessoas do grupo de ritmo mais fraco tinham quase 2,5 vezes mais risco de desenvolver demência do que as do grupo de ritmo mais forte.

Observaram também que as pessoas cujo pico de atividade se verificava à tarde – a partir das 14h15 – tinham um risco 45% maior de desenvolver demência do que as que tinham um pico de atividade mais cedo. Este tipo de horário atrasado pode causar um desfasamento entre o relógio do corpo e os sinais ambientais, como as horas tardias e a escuridão.

De acordo com a Agência Europeia de Medicamentos (EMA), em 2019, a demência afetava 55 milhões de pessoas, no Mundo, e cerca de 11 milhões, na Europa. Com o envelhecimento da população europeia, estima-se que este número atinja os 19 milhões, em 2050. E os investigadores esperam que os resultados incentivem mais investigação sobre a forma como o ajuste do relógio biológico pode potencialmente prevenir o aparecimento de demência.

“As nossas descobertas preparam o terreno para futuras investigações que avaliem o papel potencial das intervenções no ritmo circadiano, como a terapia da luz, a utilização de melatonina ou as modificações do estilo de vida na prevenção da demência”, escreveram.

Horário de sono regular, rotinas de exercício e exposição à luz natural, especialmente, de manhã, provaram ser intervenções eficazes e não invasivas para ajudar a manter os ritmos circadianos.

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Duas pessoas podem ter a mesma idade no papel e apresentar estados de saúde muito diferentes. Os cientistas já recorrem a vários métodos para estimarem a velocidade a que uma pessoa está a envelhecer biologicamente. E um estudo analisou o que se passa no interior do organismo, quando cinco dos métodos mais utilizados sinalizam um envelhecimento mais rápido.

Os métodos, conhecidos como relógios epigenéticos, são modelos matemáticos baseados na metilação do ADN – processo químico que adiciona um grupo metil (CH₃) a uma molécula de ADN, normalmente na base citosina, sem alterar a sequência genética original – alterações químicas em torno do ADN que podem influenciar o comportamento dos genes sem alterar o próprio código genético.

Os relógios epigenéticos são amplamente usados na investigação sobre o envelhecimento para estudar a forma como o envelhecimento biológico se relaciona com a doença, o declínio físico e o risco de morte. “O envelhecimento não se resume ao número de velas no bolo de aniversário, mas ao que está a acontecer dentro das células”, afirmou, em comunicado T. Em Arpawong, professora associada de investigação em gerontologia na USC Leonard Davis School, que ainda não se sabia o que sucede no organismo, quando cada relógio indica envelhecimento mais rápido.

Para investigar esta questão, investigadores nos EUA analisaram amostras de sangue de 3 227 participantes no Health and Retirement Study, realizado no país. Compararam cinco dos relógios epigenéticos mais usados com a atividade génica nas amostras de sangue, para perceberem o que se passava no organismo quando cada relógio apontava para um envelhecimento mais rápido. E concluíram que os cinco relógios estavam associados a diferentes sinais de envelhecimento no corpo. Alguns estavam mais ligados à forma como o organismo utiliza a energia e como as células crescem, enquanto outros se relacionavam com a atividade do sistema imunitário e a inflamação.

Os relógios partilhavam também algumas caraterísticas em comum, em particular, alterações que envolvem o sistema imunitário, o metabolismo e a comunicação entre células.

Os investigadores dizem que as conclusões ajudam a escolher o relógio de envelhecimento mais útil para cada estudo. Por exemplo, um pode ser mais adequado para a investigação no sistema imunitário, enquanto outro pode ser mais útil para estudar o metabolismo.

A equipa, com base nos resultados do estudo, desenvolveu novas medições, denominadas pontuações génicas de envelhecimento transcriptómico (TAGS), isto é, a mudança na forma como os genes são lidos e ativados ao longo do tempo, o que afeta a produção de proteínas e reflete a idade biológica do corpo. Em vários casos, as TAGS foram melhores do que os relógios, isoladamente, a prever a fragilidade, a velocidade da marcha, as doenças cardíacas, a diabetes, as doenças pulmonares e a mortalidade, de acordo com o estudo.

A autora sénior, Eileen Crimmins, da USC Leonard Davis, referiu que o trabalho ajuda a abrir a caixa negra por trás dos relógios de envelhecimento biológico, ao mostrar quais os processos moleculares associados às respetivas leituras. “Ao revelar os programas moleculares subjacentes a estes biomarcadores, os nossos resultados tornam‑nos mais interpretáveis e ajudam a orientar a sua utilização na gerociência, na epidemiologia e em futuras aplicações clínicas”, disse.

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Enfim, o relógio interno do corpo pode influenciar o risco de demência, de modo que as pessoas com relógios internos mais fracos ou mais irregulares têm maior risco de desenvolver demência. Ao mesmo tempo, são de admirar e de apoiar os centenários e os supercentenários. Os cientistas, os decisores políticos e os cidadãos comuns têm a responsabilidade de cuidar das pessoas idosas, nas suas doenças, achaques e outras limitações, e de apoiar e de acompanhar as pessoas que transportam em si a floração mais madura da vida.

E os idosos devem sincronizar o relógio biológico assim: expondo‑se à luz, de manhã, e evitando-a, à noite; deitando-se e acordando, à mesma hora, todos os dias; comendo cedo, durante o dia; ajustando a hora do exercício; e tendo o relógio biológico em mente.

2026.08.25 – Louro de Carvalho